داروی فریبنده آزمایشی ویروس کرونا را فریب می دهد، سپس آن را از بین می برد

ویروس کرونا یک دشمن متحول بوده است، با انواع و گونه‌های فرعی جدید به سرعت در حال تکامل برای فرار از واکسن‌ها و درمان‌ها. محققان موسسه سرطان دانا فاربر بوستون در حال کار بر روی یک داروی آزمایشی هستند که یکی از خطرناک ترین ویژگی های ویروس – استعداد آن برای جهش – را می گیرد و آن را به خود برمی گرداند.

هنگامی که کروناویروس به نوع خاصی از گیرنده در سطح سلول متصل می شود، پروتئین میخ خود را مانند تیغه سوئیچ به حرکت در می آورد و باعث عفونت می شود.

این دارو برای تقلید از آن گیرنده طراحی شده است و مانند یک قاتل در لباس مبدل جذاب عمل می کند. بر اساس گزارشی که چهارشنبه در مجله Science Advances منتشر شد، زمانی که کروناویروس تلاش می کند به جای اتصال به چیز واقعی به آن بپیوندد، ساختار پروتئین اسپایک را از بین می برد و به طور دائم مکانیسمی را که این تیغه سوئیچ را می سازد، از کار می اندازد.

این رویکرد ویروس کرونا را به گوشه‌ای برمی‌گرداند: اگر جهشی را اتخاذ کند که باعث می‌شود به طور مؤثری با داروی فریب‌دهنده اتصال کمتری داشته باشد، همچنین به طور مؤثرتری به سلول انسانی متصل می‌شود.

این ویروس با تکامل نسخه های جدید پروتئین اسپایک خود راه هایی را برای درمان آنتی بادی پیدا کرده است. گوردون فریمن، ایمونولوژیست در دانا-فاربر و هاروارد گفت، اما برای دور زدن این طعمه، باید به دنبال گیرنده‌ای کاملاً متفاوت بود و با آن پیوند برقرار کرد – یک احتمال بسیار بعید “که شامل تغییرات فوق العاده شدید” در ویروس باشد. دانشکده پزشکی و نویسنده ارشد مطالعه.

دکتر افزود: «ما در تلاش برای مبارزه با تکامل نیستیم. جیمز تورچیا، محقق بالینی در دانا-فاربر و دانشکده پزشکی هاروارد و نویسنده اصلی مقاله. ما سعی می کنیم این دارو را به گونه ای طراحی کنیم که تکامل را مهار کند.

گیرنده مورد نظر آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 یا ACE2 نام دارد و دارو یک فریب گیرنده ACE2 است. که در این مرحله با نام DF-COV-01 شناخته می شود، تاکنون فقط بر روی حیوانات آزمایش شده است.

در آن آزمایش‌ها، همسترهای آلوده به ویروس کرونا که این درمان را دریافت نکردند، تقریباً 10 درصد وزن بدن خود را از دست دادند – معیاری از شدت عفونت – در پنج روز اول. در مقابل، همسترهای آلوده که این دارو را دریافت کردند وزن کمتری از دست دادند و سریعتر آن را به دست آوردند. همسترهای تحت درمان همچنین بارهای ویروسی کمتری در ریه های خود داشتند.

جون وانگ، استاد شیمی دارویی در دانشگاه راتگرز، گفت: چندین تیم تحقیقاتی استراتژی میدان دادن به طعمه ها را برای مختل کردن عفونت توسط ویروس SARS-CoV-2 دنبال کرده اند. اما در حالی که “ایده ساده است” او گفت، “شیطان در جزئیات است” و هنوز هیچ یک به عنوان یک درمان COVID-19 به نتیجه نرسیده است.

طعمه ها را نمی توان به عنوان قرص هایی که بیمار می تواند در خانه استفاده کند بسته بندی کرد، زیرا آنها پروتئین هستند و از سفر در دستگاه گوارش جان سالم به در نمی برند. در عوض، آنها باید به صورت تزریقی یا داخل وریدی تجویز شوند.

وانگ گفت که “این مقاله پیشرفت زیادی در پیشبرد چشم انداز استفاده از چنین درمانی داشته است.” محققان تغییراتی در مولکول طعمه ایجاد کردند تا بتواند تا 52 ساعت در داخل بدن موش زنده بماند. اگر همین امر در مورد انسان نیز صادق بود، به این معنی است که درمان تجربی باید هر دو روز یک بار انجام شود تا روزانه.

او گفت: از دیدگاه یک بیمار، “این یک امتیاز بزرگ است.”

اما هنوز مشخص نیست که آیا پیشرفت هایی که در همسترها مشاهده می شود به انسان نیز تبدیل خواهد شد یا خیر.

دکتر گفت: «وقتی برای اولین بار مقاله را خواندم هیجان زده بودم. پل اینسل، فارماکولوژیست در دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، که احتمال وجود طعمه های ACE2 را به عنوان درمان های بالقوه کووید در اوایل بیماری همه گیر مطرح کرد. اما پس از آن او “زمانی که من واقعاً به نتایج نگاه کردم، افتضاح شد.”

او افزود: «به همان اندازه که در این مقاله علوم ظریف زیادی وجود دارد، این واقعاً از نظر بیولوژیکی مهم نیست».

نویسندگان مطالعه اذعان کردند که کاهش بار ویروسی اندک بود. اما آنها اشاره کردند که نتایج آنها مشابه نتایجی است که در مطالعات حیوانی روی داروهای آنتی بادی مشاهده شده است که در انسان موفقیت آمیز بوده است.

آنها نوشتند که “احتمال دستیابی به اثر درمانی مشابه در انسان، اما با مزیت افزوده اثربخشی پایدار در زمینه یک ویروس دائماً در حال تغییر، به خوبی نشان می دهد.”

از آنجایی که ویروس کرونا از تمایل خود برای جهش استفاده می کند، جذابیت رویکرد فریب افزایش یافته است. در سرتاسر همه‌گیری، ویروس دستخوش تغییرات فراوانی شده است، به‌ویژه در ساختار پروتئین سنبله‌ای که از آن برای شکستن سلول و آلوده کردن قربانیان آن استفاده می‌کند.

اما در حالی که ویروس تغییر کرده است، فانوس دریایی که در سلول های انسانی به دنبال آن است – گیرنده ACE2 – تغییر نکرده است. وانگ گفت که این بدان معناست که داروی آزمایشی بدون توجه به اینکه ویروس کرونا چگونه جهش می‌یابد، باید به همان اندازه خوب عمل کند، و این مطالعه نشان می‌دهد که این کار انجام می‌شود.

روش های تغییر شکل ویروس نیاز به درمان انعطاف پذیرتر را تشدید کرده است. زیر متغیرهای BQ.1 و BQ.1.1 که تقریباً دو سوم نمونه‌های ویروس کرونا را تشکیل می‌دهند که اکنون در ایالات متحده در گردش هستند، به تمام درمان‌های آنتی‌بادی مونوکلونال موجود در حال حاضر مقاوم هستند. در مراحل اولیه بیماری همه گیر، این داروها برای بیماران واکسینه نشده و بیماران نقص ایمنی که آنتی بادی کافی در پاسخ به واکسیناسیون برای محافظت از آنها در برابر بیماری های جدی تولید نمی کنند، حیاتی بودند.

به گفته دکتر، محققان سرطان بیشترین فعالیت را در توسعه درمان های فریبنده داشته اند. تیموتی جی. کاردوزو، استاد بیوشیمی و فارماکولوژی مولکولی در دانشکده پزشکی گروسمن دانشگاه نیویورک. هدف آن‌ها فریب مولکول‌های رشد محرک سرطان برای اتصال به طعمه‌ها و در نتیجه مسدود کردن سیگنال‌هایی است که رشد کنترل نشده سلول‌های بدخیم را تحریک می‌کنند.

کاردوزو گفت که این تحقیقات مجموعه ای از داروهای مفید را تولید کرده است که عمدتا برای کاهش التهاب در بیماری های خودایمنی است. او استفاده از طعمه‌ها برای مسدود کردن ویروس‌ها را «بسیار جدید» خواند و گفت تمرکز محققان بر روی گیرنده ACE2 آن را راهی «امیدبخش» برای مسدود کردن یا محدود کردن عفونت فراری می‌کند.

اما کاردوزو هشدار داد که از آنجایی که گیرنده‌های ACE2 در بسیاری از بافت‌های مختلف ظاهر می‌شوند و نقش‌های سیگنالی مختلفی را ایفا می‌کنند، محققان باید با احتیاط ادامه دهند. عملکرد طبیعی ACE2 تعدیل فشار خون است و Torchia دقیقاً نسخه فریبنده را تغییر داد تا فشار خون را تحت تأثیر قرار ندهد، نگرانی رایج در مورد این نوع داروی مبتنی بر پروتئین.

Torchia گفت که این تیم در حال حاضر روی مطالعات پیش بالینی که برای شروع آزمایشات انسانی در سال 2023 ضروری است کار می کنند.

ACE2 محل هدف بسیاری از کروناویروس‌های دیگر است که در انسان و – مهم‌تر – میزبان پستانداران غیرانسانی یافت می‌شود. تورچیا گفت، اگر رویکرد طعمه ACE2 کارساز باشد، می تواند به عنوان یک شکل آماده از درمان در برابر هر نوع ویروس کرونای دیگری که باعث پرش بین گونه ها می شود، عمل کند.

او گفت: “این انتقال ویروسی بین گونه‌ها… ممکن است در طول زمان افزایش یابد، زیرا تغییرات آب و هوا و کاربری زمین در سطح جهان ادامه دارد.” ما واقعاً می‌خواهیم برای ادامه راه آماده‌تر باشیم.»